靶向去泛素化酶USP30——进展和展望

1.USP30简介

USP30(Ubquitin-specific protease 30)是去泛素化酶家族中的一员,主要定位在线粒体外膜,是一种半胱氨酸蛋白酶。研究表明USP30参与了细胞内线粒体形态的调控。后续研究发现USP30可以使PARK2以及PINK1驱动的线粒体自噬被逆转。PARK2作为泛素连接酶标记损伤的线粒体使其被清除,而USP30作为去泛素化酶可以去除泛素标签从而抑制线粒体自噬。抑制USP30也有望用于治疗帕金森症。目前已经有Mission Therapeutics以及Mitobridge等公司开展了USP30抑制剂的研发。目前,Komander课题组已经东莞市第三人民医院癫痫科预约电话解析了人源USP30的结构(PDB ID: 5OHK, 5OHN, 5OHP)。USP30的催化结构域中最关键的催化三联体是Cys77-His452-Ser477,不同于USP家族中常见的Cys-His-Asp/Asn三联体。

2.天然产物来源的USP30抑制剂

2014年,中国科学院昆明植物研究所郝小江等人报道了一种二萜衍生物15-oxospiramilactone (S3)是USP30的抑制剂。这也是目前唯一一南宁哪里治癫痫病好个天然产物来源的USP30抑制剂15-oxospiramilactone (S3)。S3可以抑制去泛素化,从而增强线粒体的膜蛋白MFfn1/2的活性,促进线粒体融合。但是值得注意的是,其申报的专利 WO 2014169711的内容是15-oxospiramilactone衍生物作为Wnt抑制剂在治疗多种疾病中的应用。

3.合成的USP30抑制剂

目前已经有多家公司开展了USP30抑制剂的研发工作,主要应用于抗神经退行性疾病以及抗肿瘤等适应症。

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Mission Therapeutics是由剑桥大学Steve Jackson教授等人于2011年联合创办的制药公司。该公司已经搭建了针对去泛素化酶为靶标的研发管线,目前聚焦的靶点主要是USP4、USP7、USP30和UCHL1。其中USP30抑制剂项目主要聚焦线粒体相关疾病、帕金森症以及外周疾病,如:肾纤维化等疾病。

Mission Therapeutics也是目前USP30抑制剂研发大军的绝对主力,目前公开的与USP30相关的专利有十余项。如图所示是Mission Therapeutics已经公开报道了USP30抑制剂专利中的代表性化合物。但辽宁看癫痫病的专科医院是目前该公司报道的化合物中并未详细介绍其IC50等关键数据,仅有粗略的活性数据范围。


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